Balance in mRNA-Abbau als Therapieansatz?

Ein regulierter Abbau von mRNA (Boten-RNA) ist von immenser Bedeutung für Genexpression und somit für die Funktion von Zellen. Die komplexen Steuerungsmechanismen des mRNA-Abbaus gewährleisten, dass bestimmte mRNAs zur richtigen Zeit und im richtigen Ausmaß abgebaut werden. Damit wird die Expression der zugehörigen Gene unterdrückt. Diese Art der Kontrolle der Genexpression ist besonders wichtig für eine ausreichende aber nicht überhöhte Aktivierung der Immunantort. Eine fehlgeleitete Kontrolle des mRNA-Abbaus kann pathologische Prozesse auslösen - der Zusammenhang zwischen fehlerhaftem mRNA-Abbau und Erkrankungen bei Menschen wurde jedoch bis jetzt kaum untersucht.

Der Forschungscluster hat sich zum Ziel gesetzt, die Rolle von mRNA-Abbau bei chronischen Darmentzündungen (Colitis) und bei Colitis-assoziiertem Krebs (colitis-associated cancer, CAC) zu untersuchen und neuartige Therapieansätze zu erkunden. Obwohl die Ursachen für die Entstehung von Colitis nicht bekannt sind, wird allgemein angenommen, dass bei der Erkrankung eine fehlerhafte Wechselwirkung zwischen der Darmflora und dem Immunsystem eine wichtige Rolle spielt. Sowohl überhöhte als auch unzureichende Immunatwort können zur Erkraknung beitragen. In weiterer Folge führen solche Störungen in der Immunhomeostase oft zu Entstehung von CAC, einer Form von Darmkrebs.

Untersuchungen im Rahmen des Forschungsclusters ergaben, dass das mRNA-destabilisierende Protein Tristetraprolin (TTP) und das stabilisierende HuR einen wesentlichen Einfluss auf die Immunhomeostase ausüben. Die beteiligten Teams werden in Tiermodellen die ursächliche Wirkung einer Dysbalance des durch TTP und HuR gesteuerten mRNA-Abbaus bei Colitis und CAC untersuchen. Durch Eingriffe in die Aktivität von TTP und HuR soll auch geprüft werden, ob eine gezielte Manipulation des mRNA-Abbaus die Immunhomeostase im Darm therapeutisch wirksam wiederherstellen kann.

The mRNA-stabilizing protein HuR is upregulated in many tumor cells:

HuR expression in colon (1) and adjacent tumor tissue (2)

Kontakt:

Ao.Univ.-Prof. Dr.med.univ. Christoph Gasche
Universitätsklinik für Innere Medizin III
Christian Doppler Labor für Molekulare Karzinom Chemoprävention
Medizinische Universität Wien
christoph.gasche@meduniwien.ac.at

http://www.meduniwien.ac.at/innere3/gaschelab/

Univ.-Prof. Dr. Pavel Kovarik
Max F. Perutz Laboratories
Universität Wien
Pavel.kovarik@univie.ac.at

http://www.mfpl.ac.at/mfpl-group/group/kovarik.html